Han pasado ya más de tres años desde la entrada en vigor del Anexo 1 de las GMPs, y, como era previsible, los plazos de implementación de algunos de los cambios requeridos no siempre han estado a la altura de un marco normativo tan exigente.
Conviene destacar el esfuerzo realizado por los fabricantes de productos estériles, que han abordado un exhaustivo ejercicio de revisión de sus procesos, instalaciones y sistemas de calidad, plasmado en un Contamination Control Strategy (CCS) robusto. Este documento ha servido como hoja de ruta para detectar deficiencias y priorizar acciones, como por ejemplo desde la redefinición de flujos de trabajo hasta la culminación de validaciones de desinfección pendientes.
El momento de revisar los CCS
Un punto importante para tener en cuenta en el ciclo de vida del sistema de calidad farmacéutico, es la revisión periódica del CCS, con una frecuencia establecida, también, en base a un análisis de riesgos o racional basado en la evidencia. Es ahora, que al menos la mayoría de los CCS realizados en 2022, están alcanzando su momento de revisión y evaluación del cumplimiento de las acciones previstas. La expectativa es haber completado las acciones propuestas, muchas de ellas, relacionadas con el requerimiento de tecnología barrera.
Aun así, la industria farmacéutica es diversa en tamaño, capacidad tecnológica y recursos, y no todas las organizaciones han podido adecuar sus instalaciones a los nuevos requerimientos del Anexo 1. En este contexto, persisten numerosas líneas legacy —heredadas en plantas consolidadas que siguen fabricando productos estériles conformes con sus especificaciones de calidad, pero que difícilmente podrían recualificarse según los estándares de calidad más exigentes que tiene en la actualidad la fabricación de productos estériles—.
No existen datos públicos sobre cuántas líneas legacy permanecen activas, pero la experiencia en consultoría GMP sugiere que el número es significativo y, en muchos casos, alejado del state of the art exigido por la normativa vigente.
Principales riesgos y medidas paliativas
Los principales riesgos asociados a estas líneas son bien conocidos: la ausencia de sistemas de barrera (RABS o aisladores) efectivos en concordancia con el Anexo 1, y la dependencia de operaciones manualesdurante el ensamblaje de contact parts y procesos productivos. Ante ello, las compañías han reforzado procedimientos y medidas que mitigan parcialmente el riesgo identificado —controles en proceso más estrictos, revisiones de procedimientos operativos con tendencia a la automatización y formación continua del personal— para mantener la calidad del producto.
Sin embargo, el riesgo de incumplimiento en el diseño y mantenimiento de sistemas de barrera no se limita a las líneas legacy. Varias Warning Letters de la FDA han documentado deficiencias en líneas equipadas con RABS, tanto en la operativa como en el diseño: intervenciones bajo el flujo de aire unidireccional, manipulación de viales abiertos o la ausencia de guantes apropiados en sistemas supuestamente cerrados.
Revisar, actualizar y rediseñar
De ahí la importancia de revisar periódicamente las líneas productivas y actualizar los CCS, incorporando acciones que impacten directamente en el diseño equipos e instalaciones dedicados a medicamentos estériles. Algunas plantas ya han optado por rediseñar sus líneas legacy, incorporando barreras físicas que limiten el acceso manual y preserven el flujo unidireccional de aire, junto con sistemas automáticos que eliminen la manipulación de contact parts. Estas soluciones, correctamente integradas, permiten alcanzar el cumplimiento técnico del Anexo 1 con una inversión significativamente menor a la sustitución completa de la línea y consecuente adquisición de una línea nueva.
Para abordar este tipo de proyectos, una propuesta adecuada es la realización de un Gap Análisis que, punto por punto de la norma, evalúe el grado de cumplimiento y consecuentemente el nivel de riesgo obtenido. Para ello, se recomienda una herramienta objetiva de análisis del riesgo como el FMEA. Una vez evaluados los riesgos, se elaboran propuestas de acciones de mitigación, tras las cuales se determina una nueva puntuación y el riesgo residual. Es fundamental contar con colaboradores con experiencia en el diseño y construcción de equipos para la fabricación de productos estériles. De esta forma, las propuestas serán soluciones ad-hoc, técnicamente viables y fácilmente integrables en el sistema de calidad existente.
Reducir el riesgo, el principio que lo une todo
En última instancia, todas estas exigencias responden a un mismo principio: reducir el riesgo de contaminación del producto estéril. Por ello, cualquier acción de adecuación debe evaluarse dentro de un análisis de riesgos integral, considerando las características técnicas del equipo en su estado actual, el flujo de trabajo existente y la viabilidad de implementación.
Abogamos, en consecuencia, por una revisión realista y estratégica de las líneas legacy, orientada a su actualización. Con un rediseño basado en la gestión de riesgos y una planificación de inversión asumible, estas líneas pueden transformarse y evolucionar hacia un estado de cumplimiento alineado con el Anexo 1, garantizando la calidad del producto y su continuidad operativa dentro de las plantas farmacéuticas.
En síntesis, la implementación del Anexo 1 ha marcado un antes y un después en la fabricación de medicamentos estériles, obligando a la industria a replantear el diseño, la operación y el control de sus líneas productivas. Aunque las líneas legacy representan un reto por sus limitaciones técnicas, también ofrecen una oportunidad estratégica para evolucionar mediante rediseños basados en la gestión de riesgos, la incorporación de tecnología barrera y la optimización de los procesos existentes. Con una revisión periódica del CCS, una visión realista de inversión y el apoyo de proveedores técnicos especializados, es posible transformar estas instalaciones hacia un modelo de cumplimiento sostenible que preserve la calidad del producto y asegure la continuidad competitiva de las plantas farmacéuticas en el nuevo escenario regulatorio.
