La publicación del borrador de la guía M4Q(R2) supone uno de los cambios más relevantes en la estructura del dossier de calidad desde la implantación del CTD. Aunque a primera vista el impacto sobre el eCTD puede parecer limitado, se introduce una transformación profunda en la forma de organizar, presentar y entender la información de calidad.
Uno de los cambios más significativos es la introducción del concepto de “Core Quality Information” (sección 2.3.3) dentro del Quality Overall Summary (QOS), que redefine completamente su papel dentro del dossier.
En la versión actual (M4Q(R1)), el QOS se organiza en torno a Drug Substance y Drug Product.
Con M4Q(R2), el QOS se convierte en el centro del dossier mediante la sección 2.3.3 Core Quality Information.
Cronología
- 2003 → Implementación de M4Q(R1) (estructura actual del QOS)
- Junio 2025 → Publicación del borrador M4Q(R2) (Step 2b)
- Junio–octubre 2025 → Periodo de consulta pública
- 2026–2027 (previsto) → Revisión final y adopción (Step 3–4 ICH).
Nueva estructura
Incluye la siguiente terminología y acrónimos:
– Drug Substances (DS)
– Substance Intermediates (SI)
– Starting Materials (SM)
– Raw Materials (RM)
– Excipients (EX)
– Reference Standards (RS)
– Drug Products (DP)
– Product Intermediates (PI)
– Analytical Procedures (AP)
– Facilities (FA)
Cambios
4.1 Cambios en el enfoque:
Antes: enfoque por secciones independientes.
Ahora: enfoque basado en sistema (materiales, proceso, producto y control).
4.2 Cambios en la estructura De M4Q(R1) a M4Q(R2)
M4Q(R1) (actual)
El QOS se estructura de forma clásica:
- 3.S Drug Substance
- 3.P Drug Product
- 3.A Appendices
- 3.R Regional Information
Características:
- Enfoque descriptivo
- Información fragmentada
- Justificación distribuida en Módulo 2 y 3
- Dificultad para identificar estrategia de control global
M4Q(R2) (propuesta)
Introduce una reorganización profunda mediante:
2.3.3 Core Quality Information
Esta nueva estructura agrupa la información en torno a los elementos reales del sistema de calidad:
- Drug Substances (DS)
- Substance Intermediates (SI)
- Starting/Source Materials (SM)
- Raw Materials (RM)
- Excipients (EX)
- Reference Standards (RS)
- Drug Products (DP)
- Product Intermediates (PI)
- Analytical Procedures (AP)
- Facilities (FA)
- Medical Devices (MD), si aplica
| M4Q(R1) (actual) | M4Q(R2) (propuesta) |
| QOS | 2.3.3 Core Quality Information |
| 2.3.S Drug Substance | Drug Substances (DS) |
| 2.3.P Drug Product | Substance Intermediates (SI) |
| 2.3.A Appendices | Starting/Source Materials (SM) |
| 2.3.R Regional Information | Raw Materials (RM) |
| Excipients (EX) | |
| Reference Standards (RS) | |
| Drug Products (DP) | |
| Product Intermediates (PI) | |
| Analytical Procedures (AP) | |
| Facilities (FA) | |
| Medical Devices (MD), si aplica |
4.3 Cambio de conceptos
Antes (M4Q(R1))
- El dossier se organiza por “documentos”
- Cada sección contiene:
- datos
- análisis
- justificación
- Mucha repetición de misma información entre módulos
Ahora (M4Q(R2))
- El dossier se organiza por sistema de calidad
- Hay una separación clara:
Módulo 2.3 (QOS)
→ interpretación, estrategia, ciencia del producto
Módulo 3
→ datos, estudios, evidencia
-
Ejemplo producto terminado
| Sección estructura | M4Q(R1) (actual) | M4Q(R2) (propuesto) |
| Estructura general | Información distribuida en P.2, P.3, P.5 y P.8 | Información reorganizada entre QOS (2.3) y Módulo 3 |
| P.2 Desarrollo | Incluye formulación, proceso y justificación de especificaciones | Se limita a estudios de desarrollo y datos experimentales |
| Justificación científica | Dispersa entre P.2, P.5 y QOS | Centralizada en 2.3 (QOS – Core Quality Information) |
| CQA / CPP | Implícitos o repartidos en varias secciones | Definidos explícitamente en QOS |
| P.3 Manufactura | Proceso + explicación + racional | Descripción técnica del proceso sin narrativa científica |
| P.5 Control del producto | Especificaciones + métodos + justificación | Especificaciones + métodos + validación (sin racional completo) |
| P.8 Estabilidad | Datos + interpretación combinados | Datos en P.8, interpretación en QOS |
| QOS (2.3) | Resumen descriptivo, limitado en profundidad | Núcleo científico del dossier: CQA, CPP, control strategy |
| Duplicidades | Altas (misma info en varios módulos) | Reducidas (QOS como única fuente de racional) |
| Enfoque | Documental y fragmentado | Basado en sistema de calidad integrado |
| Rol del Módulo 3 | Explicativo + justificativo | Principalmente evidencia y datos |
| Trazabilidad científica | Baja-media | Alta (flujo lógico definido desde QOS) |
Conclusión
La transición de M4Q(R1) a M4Q(R2), reflejada en el borrador de la guía EMA/CHMP/ICH/178042/2025, representa una actualización estructural del Common Technical Document. En realidad, es una forma totalmente nueva de entender y manejar cómo se organiza, se presenta y se evalúa la información de calidad dentro del dossier regulatorio.
Mientras que el modelo actual se basa en una estructura principalmente documental y por secciones, donde la información científica se distribuye entre múltiples secciones del Módulo 2 y 3, el nuevo enfoque introduce una lógica basada en el sistema de calidad del producto.
En este contexto, el Quality Overall Summary (QOS) deja de ser un documento de apoyo o resumen para convertirse en el núcleo científico del dossier.
La introducción del concepto de “Core Quality Information” refuerza esta transformación al agrupar, dentro del QOS, los elementos fundamentales del desarrollo y control del producto: materiales, proceso, producto, métodos analíticos e instalaciones. Esto permite construir una descripción y narración de las secciones, trazable y alineada con los principios de desarrollo farmacéutico moderno recogidos en las guías ICH Q8, Q9, Q10 y Q14.
Desde un punto de vista práctico, este cambio implica una redistribución clara de responsabilidades dentro del dossier:
- El Módulo 2 (QOS) asume la interpretación científica, la estrategia de control y la justificación global del producto.
- El Módulo 3 se centra en la evidencia, los datos y la documentación técnica de soporte.
Esta separación no solo reduce la duplicación de información, sino que mejora la consistencia global del dossier y facilita la evaluación regulatoria, ya que el evaluador puede mantener una línea lógica fácil de seguir desde la estrategia científica hasta los datos que la respaldan.
En definitiva, M4Q(R2) no modifica únicamente el “cómo se escribe” un dossier CTD, sino el “cómo se piensa” el desarrollo farmacéutico dentro del entorno regulatorio. Se evoluciona desde un enfoque basado en documentos hacia un enfoque basado en conocimiento estructurado del producto.
El resultado esperado es un dossier más coherente, más eficiente en su evaluación y más alineado con el enfoque moderno de gestión del ciclo de vida del medicamento.
